امروز

طب شفا

اثرات بهتر آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام

شیرین میرزازاده

آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام، اثر باکتری کشی وابسته به زمان از خود نشان می‌دهند. یعنی بیشترین اثربخشی این داروها در شرایطی حاصل می‌شود که غلظت آزاد دارو، در میزانی بالاتر از حداقل غلظت با اثر مهارکنندگی روی ارگانیسم عفونت‌زا، در مدت زمان توصیه شده و در فواصل زمانی مشخص باشد. بررسی‌های فارماکودینامیکی و فارماکوکینتیکی این گروه آنتی‌بیوتیک‌ها نشان می‌دهد که طولانی کردن زمان اینفیوژن آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام تا 3 الی 4 ساعت، شانس دستیابی به هدف مطلوب فارماکودینامیکی را افزایش می‌دهد.

بتالاکتام‌های وسیع‌الطیفی نظیر سفپیم، مروپنم و پیپراسیلین- تازوباکتام، داروهایی هستند که بیشترین مطالعه در مورد این استراتژی‌های تعیین دوز دارو روی آنها انجام شده و این گروه آنتی‌بیوتیک‌ها فعالیت قابل قبولی علیه بیشتر ارگانیسم‌های گرم منفی از جمله سودوموناس آئروژینوزا دارند. البته شواهد موجود در مورد برتری بالینی این گروه داروها هنوز محدودند.

تلاش برای غلبه بر مقاومت‌های میکروبی

مواجهه با ارگانیسم‌های مقاوم به چندین دارو، یکی از مشکلات جدی و رو به وخامت در سراسر جهان است. دشواری در پیشگیری و کنترل عفونت‌ها، به دنبال مصرف بیش از حد و غیرلازم داروهای ضدمیکروبی ایجاد شده و میزان مقاومت‌های باکتریایی را به شدت افزایش داده است. عفونت با این پاتوژن‌ها، با افزایش طول مدت بستری بیمار در بیمارستان، میزان مرگ و میر و هزینه‌های کلی بهداشت و درمان مرتبط است. سازمان جهانی بهداشت و انجمن بیماری‌های عفونی آمریکا نشان داده‌اند که ارگانیسم‌های مقاوم نسبت به چند دارو، جدی‌ترین مانع بر سر راه موفقیت طب مدرن است. تلاش بر آن بوده که مقاومت باکتریایی با تولید و روانه بازار کردن داروهای ضد میکروبی جدید جبران شود. اما زمان لازم برای کشف، تحقیقات و تایید یک داروی جدید، بسیار بیشتر از زمانی است که معمولا برای ایجاد مقاومت ضدمیکروبی به دنبال مصرف گسترده آن دارو لازم است. گواه آنکه در سال‌های اخیر باوجود افزایش مقاومت‌های باکتریایی، تعداد بسیار محدودی آنتی‌بیوتیک کارآمد جدید تولید شده‌اند. بنابراین، حداکثر استفاده از درمان‌های از پیش موجود، ضروری است. آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام به عنوان یک گروه دارویی، باکتری کشی وابسته به زمان را اعمال می‌کنند. از میان 3 شاخص فارماکودینامیک داروهای ضدباکتری، اثربخشی مطلوب با بتالاکتام‌ها زمانی بدست می‌آید که غلظت داروی آزاد در مدت زمان فاصله بین دو دوز توصیه شده، بیشتر از حداقل غلظت اثرگذار بر فعالیت باکتری باقی بماند (MIC) در اینفیوژن طولانی یا مداوم بتالاکتام وریدی در مقایسه با اینفیوژن منقطع 30 دقیقه‌ای استاندارد، احتمال دستیابی به اهداف فارماکودینامیکی بیشتر است. بنابراین، حتی در بیمارانی که با ارگانیسم‌های مقاوم آلوده شده‌اند، بهبود در فارماکودینامیک دارو به موفقیت بالینی می‌انجامد. سفپیم، مروپنم و پیپراسیلین-تازوباکتام، بتالاکتام‌هایی هستند که در استراتژی جدید تعیین دوز بیشتر از همه هم خانواده‌های خود مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. زیرا این داروهای وسیع‌الطیف، فعالیت قابل‌توجهی علیه بیشتر ارگانیسم‌های گرم منفی از جمله سودوموناس آئروژینوزا دارد. بتالاکتام‌های دیگر نیز به امید دستیابی به اهداف فارماکودینامیک- حتی با تعیین دوز به روش استاندارد- به‌طور وسیعی مورد مطالعه قرار گرفته‌اند.

بالا بردن شانس موفقیت درمانی

موفقیت میکروبیولوژیک یک دارو، به پارامترهای فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک و حداقل غلظت اثرگذار (MIC) آن وابسته است. همانطور که پیش‌تر ذکر شد، هدف فارماکودینامیک برای آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام، افزایش مدت زمانی است که غلظت دارو بالای حداقل غلظت اثرگذار روی ارگانیسم بیماری‌زا باقی بماند. تجویز به روش رایج یک بتالاکتام معمولا این زمان را افزایش می‌دهد. برای کارباپنم‌ها، سفالوسپورین‌ها و پنی‌سیلین‌ها، درصد مطلوب زمان در فواصل بین دو دوز که غلظت دارو از حداقل غلظت اثرگذار دارو بیشتر می‌شود، به ترتیب 40درصد، 60 تا 70درصد و 50درصد است. تفاوت‌های بین فردی در این زمینه زیادند؛ بنابراین احتمال دستیابی به اهداف فارماکودینامیک با استراتژی‌های مختلف تعیین دوز، اغلب از طریق روش‌های آماری پیچیده‌ای نظیر MCS قابل پیش‌بینی است. در این بازسازی‌ها، احتمال دستیابی برای یک جمعیت خاص تخمین زده می‌شود. دوز داروی تعیین شده در صورتی که احتمال دستیابی به هدف آن بیشتر از 90درصد یک جمعیت باشد، مطلوب قلمداد می‌شود. اینفیوژن طولانی یا مداوم، با احتمال بیشتر دستیابی به هدف با حداقل غلظت‌های اثرگذار (MIC) نزدیک یا بیشتر از نقطه مورد انتظار است. برعکس، اینفیوژن طول کشیده یا مداوم، باعث افزایش احتمال دستیابی به هدف برای ارگانیسم‌های با MICهای اندک نمی‌شود. زیرا تعیین دوز استاندارد تقریبا به این اهداف فارماکودینامیک دست یافته است. از آنجا که بیشتر بتالاکتام‌ها ترشح کلیوی بالایی دارند، اختلال عملکرد کلیوی باعث طول کشیدن حذف دارو می‌شود. در این گروه خاص، به نظر نمی‌رسد که اینفیوژن طولانی مدت دارو باعث افزایش احتمال دستیابی به هدف در بیماران دریافت کننده دارو شود. نشان داده شده که اینفیوژن طولانی، فارماکودینامیکی مشابه اینفیوژن مداوم و در عین حال مشکلات کمتری در تجویز دارو به دنبال دارد؛ زیرا لازمه آن داشتن یک راه خوب وریدی دائم نیست.

رژیم‌های متداول برای بهترین اثر

سفپیم: اینفیوژن طولانی مدت، مثلا 3 الی 4 ساعته سفپیم، برتری فارماکودینامیک قابل توجهی نسبت به اینفیوژن استاندارد آن نشان داده است. در 2005میلادی، جورجز و همکارانش در یک مطالعه کوچک، 50 بیمار مبتلا به پنومونی مرتبط با ونتیلاتور را تحت درمان با 2 گرم سفپیم هر 12 ساعت یکبار با اینفیوژن استاندارد یا اینفیوژن مداوم قرار دادند. در هر دو گروه نتایج بالینی مشابه بود. همه بجز یکی از پاتوژن‌های تشخیص داده شده، حداقل غلظت لازم برای رسیدن به اثربخشی اندکی داشتند. بر این اساس ، نتایج تعجب برانگیز نیستند. زیرا در این مطالعه اینفیوژن استاندارد به فارماکودینامیک مطلوب دست یافت. در 2013 میلادی نیز باوئر و همکارانش طی یک مطالعه گذشته‌نگر، بیماران مبتلا به باکترمی یا پنومونی ناشی از پنومونی آئروژینوزای حساس به دوز درمانی سفپیم را با 2 گرم هر 8 ساعت یکبار این دارو تحت درمان قرار دادند. بیمارستان دستورالعمل استانداردش را به 4 ساعت اینفیوژن طولانی تغییر داد. نتایج به دست آمده، با نتایج حاصل از درمان بیمارانی که قبل از تغییر رژیم تعیین دوز، از اینفیوژن استاندارد استفاده کرده بودند، مشابه بود. در مجموع، مطالعات محدودی روی اینفیوژن طولانی مدت سفپیم وجود دارد؛ اما این استراتژی تعیین دوز مورد قبول قرار گرفته است.

مروپنم: مشابه سفپیم، نشان داده شده که اینفیوژن طولانی مدت مروپنم از نظر فارماکودینامیک نسبت به اینفیوژن استاندارد برتر است. ونگ در مطالعه‌ای دوز استاندارد مروپنم 1000 میلی‌گرمی با الگوی مصرف هر 8 ساعت یکبار و تزریق شده طی بیش از یک ساعت را با مصرف 500 میلی‌گرم آن هر 6 ساعت یکبار و طی اینفیوژن 3 ساعته، در بیماران مبتلا به پنومونی بیمارستانی ناشی از آسینتوباکتر بامانی مقاوم به چندین دارو مقایسه کرد. نتایج بدست آمده در هر دو گروه یکسان بود. لورنته و همکارانش یک مطالعه گذشته نگر برای مقایسه اثربخشی مروپنم 1000 میلی‌گرم هر 6 ساعت یکبار و با اینفیوژن استاندارد طی 30 دقیقه با اینفیوژن مداوم آن برای درمان پنومونی مرتبط با ونتیلاتور ناشی از گرم منفی‌ها ترتیب دادند. همه 89 بیمار درمان تجربی یکبار در روز توبرامایسین وریدی را دریافت کردند. در گروه تحت اینفیوژن مداوم، بهبودی بالینی به مراتب بیشتری مشاهده شد. مروپنم پس از آماده شدن محلول و در دمای اتاق پایداری بسیار کوتاهی- نزدیک به 4 ساعت-دارد. بنابراین باید توجه داشت که تمام دوز دارو باید طی 4 ساعت پس از آماده‌سازی از طریق اینفیوژن تزریق شود.

vپیپراسیلین- تازوباکتام: در مطالعات، دوز 375/3 گرم هر 8 ساعت یکبار، با احتمال موفقیت درمانی بیشتری در مقایسه با دوز 5/4 گرمی هر 6 ساعت یکبار نشان داده شده است. در 2007 میلادی، لودیس و همکارانش یک مطالعه گذشته‌نگر روی اینفیوژن طولانی‌مدت پیپراسیلین-تازوباکتام در بیماران مبتلا به پنومونی سودوموناس آئروژینوزای حساس به پیپراسیلین- تازوباکتام انجام دادند. مرگ‌ومیر طی 14 روز بعدی در گروه دریافت‌کننده اینفیوژن طولانی‌مدت، کمتر بود.

منبع: US.Pharmacist,2015

تاریخ نشر: ۱۳ آبان ۱۳۹۴

طب شفا

طب شفا

طب شفا

طب شفا

طب شفا

طب شفا