هپارین برای درمان و پیشگیری

اندیکاسیون‌ها و دوز درمانی هپارین

هپارین برای درمان و پیشگیری از انواع مختلف اختلالات ترومبوآمبولی نظیر ترومبوز وریدهای عمقی، آمبولی ریه، سندرم‌های کرونری حاد، سکته مغزی و پیشگیری از سکته در بیماران با فیبریلاسیون دهلیزی و جایگزینی دریچه قلب به کار می‌رود. اثربخشی هپارین مستقیما به دوز آن وابسته است. دوز و روش تجویز براساس اندیکاسیون تجویز آنتی‌کوآگولانت و در مورد تجویز وریدی، میزان پاسخ‌دهی بیمار به درمان، تعیین می‌شود. هپارین زیرجلدی، که به‌طور اولیه برای پیشگیری از ترومبوآمبولی‌های وریدی به کار می‌رود، به‌طور معمول با دوز 5 هزار واحد هر 8 ساعت یکبار تا مدت 12 ساعت تجویز می‌شود. دوز آغازین هپارین برای درمان ترومبوآمبولی وریدی (ترومبوآمبولی با یا بدون آمبولی ریه)، 80 واحد به ازای هر کیلوگرم وزن بدن به صورت داخل وریدی و در ادامه 18 واحد به ازای هر کیلوگرم وزن بدن در هر ساعت، اینفیوژن مداوم است. کالج بیماری‌های قلب آمریکا توصیه کرده که اثر ضدانعقادی با هپارین در مبتلایان به سندرم‌های حاد کرونری، باید با دوز 60 الی 70 واحد به ازای هر کیلوگرم وزن بدن بولوس شروع شود و در ادامه، 12 تا 15 واحد به ازای هر کیلوگرم وزن بدن در هر ساعت اینفیوژن مداوم گذاشته شود. دوز دارو را می‌توان بعدا، وقتی سایر داروهای با اثرگذاری انعقادی اضافه شدند، کم کرد. در مطالعات بالینی، نوموگرام هپارین بر پایه وزن، تعداد بیماران با سطح خونی درمانی را در اولین 24 ساعت شروع درمان افزایش و خطر عود ترومبوآمبولی را کاهش داده است.

کنترل مستمر بیمار

در بیماران دریافت‌کننده هپارین معمولی، مانیتورینگ از نظر بروز عوارض ناخواسته‌ای نظیر خونریزی و ترومبوسایتوپنی ضروری است. برخی از آزمون‌های مورد استفاده در مانیتورینگ هپارین معمولی در بیماران بستری، براساس زمان نسبی ترومبوپلاستین فعال شده، ضدفاکتور Xa، زمان فعال شدن لخته و غلظت هپارین پلاسما هستند. آزمون زمان فعال شدن انعقاد، در بیمارانی که دوزهای بالای هپارین معمولی را دریافت می‌کنند در زمانی که تحت جراحی‌هایی نظیر بای پس قلبی- ریوی و مداخلات کرونری از خلال پوست قرار می‌گیرند، بهترین است.

فارماکولوژی و کاربرد هپارین معمولی

هپارین، یک گلیکوزامینوگلیکان است که درون گرانول‌های ماست سل‌ها قرار داده می‌شود. فراورده‌های هپارینی که در حال حاضر در بازار مصرف موجودند، از ریه گاو یا مخاط روده خوک که غنی از ماست سل‌ها هستند، تهیه می‌شوند. مقادیر اندکی از سایر گلیکوزامینوگلیکان‌ها نیز ممکن است به هپارین اضافه شود. وزن مولکولی هپارین به شدت متغیر است و دامنه‌ای از 3 هزار تا 30 هزار دا (Da) دارد. از سویی دیگر، فقط یک سوم مولکول‌های هپارینی که برای یک بیمار تجویز می‌شوند، فعالیت ضدانعقادی ایجاد می‌کنند؛ در نتیجه، اثرات ضدانعقادی و فارماکوکینتیک هپارین نیز متغیر است. هپارین اثراتش را در افزایش فعالیت پروتئازهای انعقادی با اتصال به آنتی‌ترومبین موجود در جریان خون اعمال می‌کند. آنتی‌ترومبین، فاکتورهای انعقادی فعال شده را از دو راه عمومی و اختصاصی مهار می‌کند. اتصال هپارین با آنتی‌ترومبین از طریق یک واحد گلوکوزامین خاص که در سکانس یک پنتاساکارید گذاشته شده، رخ می‌دهد. چنین وضعیتی منتهی به تغییر در روندی می‌شود که مهار ترومبین را تسهیل می‌کند. مجموعه هپارین- آنتی‌ترومبین، به مرکز فعال بسیاری از آنزیم‌های انعقادی نظیر فاکتورهای IIa، IXa, Xa, Xia و XIIa متصل می‌شود. در میان آنها، ترومبین و فاکتور Xa بیشترین پاسخگویی را دارند و حساسیت ترومبین به مهار، نزدیک به 10 برابر بیشتر از فاکتور Xa است. مولکول‌های هپارین با 18 یا تعداد بیشتری ساکارید، به آنزیم انعقادی متصل شده و آنتی‌ترومبین به‌طور خودبه‌خود موجب مهار ترومبین می‌شود که در مهار فاکتور فعال شده Xa اهمیت کمتری دارد.

هپارین با غیرفعال کردن ترومبین و محدود کردن فعالیت فاکتورهای V و VIII که از طریق ترومبین القاء می‌شود، از تشکیل فیبرین ممانعت می‌کند. وقتی که مجموعه هپارین- آنتی‌ترومبین به آنزیم انعقادی متصل و آن را غیرفعال می‌کند، هپارین آزاد شده و می‌تواند با دیگر مولکول‌های آنتی‌ترومبین جریان خون ترکیب شود. مجموعه هپارین- آنتی‌ترومبین، نمی‌تواند لخته‌های از پیش موجود را حل کند، اما از فعال‌سازی فاکتورهای انعقادی که منجر به بزرگ شدن بیشتر ترومبوز یا تشکیل ترومبوزهای جدید می‌شوند، جلوگیری می‌کند. هپارین‌های با وزن مولکولی بالا که تمایل اندکی به آنتی‌ترومبین دارند، ممکن است با مختل کردن تجمع پلاکت‌ها، باعث افزایش خطر خونریزی شوند. سایر اثرات هپارین مستقل از فعالیت ضدانعقادی‌اش عبارتند از افزایش نفوذپذیری دیواره عروقی، مهار پرولیفراسیون سلول‌های عضلات صاف جدار عروق و از دست رفتن استخوان (مهار تشکیل استئوبلاست و تسریع فعالیت استئوکلاست‌ها) که به سایر اثرات مرتبط با تجویز هپارین منتهی می‌شود. در 2007 و 2008 میلادی، هپارین همراه با کوندروئیتین سولفات بیش از حد سولفاته یافت شد. این همراهی موجب عوارض ناخواسته‌ای نظیر افت فشارخون، تنگی نفس و تهوع طی 30 دقیقه اولیه اینفیوژن می‌شود. در 2009 میلادی، هپارین با کنترل‌های دقیق‌تر و باکیفیت بیشتر مجددا فرموله شد. این تجدید فرمولاسیون موجب کاهش پتانسیل آن (در مقایسه با اشکال اولیه) تا حدود 10درصد شد.

بحث و نتیجه‌گیری

اینفیوژن‌های هپارین، به‌دلیل نیمه عمر کوتاه و برگشت‌پذیری آسان اثر آنها، از دیرباز درمان اصلی ادم ریه، ترومبوز وریدهای عمقی و سندرم‌های کرونری حاد بوده‌اند. البته مانیتورینگ و تعدیل اینفیوژن‌های هپارین براساس پروتکل‌های مطرح می‌تواند باعث سطوح درمانی بی‌ثبات شود، زیرا زمان نسبی ترومبوپلاستین فعال شده، به میزانی که قابل قضاوت باشد، با غلظت‌های خونی هپارین یا اثر ضدانعقادی آن مرتبط نیست. پیچیده بودن مانیتورینگ زمان نسبی ترومبوپلاستین فعال شده می‌تواند با کمبود فاکتور، لوپوس آنتی‌کوآگولانت، روندهای ادامه‌یابنده التهابی، بیماری کبدی و کلیوی و درمان‌های دارویی خاص مرتبط باشد. در بالین بیماران، میزان مناسب زمان نسبی ترومبوپلاستین فعال شده در یک مرکز باید با هماهنگ کردن هپارین سطوح آنتی‌فاکتور Xa با زمان نسبی ترومبوپلاستین فعال شده نمونه‌های گرفته شده از بیماران دریافت‌کننده هپارین متناسب شده و سپس ارزش‌ها با استفاده از مناسب‌ترین روش آنالیز برگشت به وضعیت اولیه، برای تعیین دامنه‌های مرتبط با میزان 0/3 تا 0/7 واحد بین‌المللی در میلی‌لیتر یک آنتی‌فاکتور Xa، روی محورهای X و Y برده شود.

برای دستیابی به سطح دقیق‌تر و قابل اعتمادتر آنتی‌فاکتور Xa، بسیاری از بیمارستان‌ها به پروتکل‌های استوار برپایه آنتی‌فاکتور Xa روی آورده‌اند. با وجود فواید گفته شده از جمله رسیدن سریع‌تر به مقادیر درمانی، نیاز کمتر به تعدیل دوز، نیاز کمتر به آزمون‌های کنترلی و نیز رسیدن به مقادیر درمانی پایدار، نتایج به دست آمده به نفع تجویز پروتکل‌های آنتی‌فاکتور Xa محدودند. بی‌تردید تحقیقات بیشتری برای ارزیابی فواید پیشنهاد شده مانیتورینگ آنتی‌فاکتور Xa مورد نیاز است. به علاوه، یکسان‌سازی و استاندارد کردن پروتکل‌های مانیتورینگ هپارین که از آنتی‌فاکتور Xa استفاده می‌کنند به همراه نتایج مقایسه‌ای برای هر اندیکاسیون لازم است.

منبع: US.Pharmacist,2015